【原创】药品技术转移，看这一篇就够了（1）--实验室小试技术转移

目前一些跨国制药公司已摸索出适合自己及所在地区监管机构的技术转移模式和相应的项目管理制度，但是还有众多制药企业没有形成完善的制度和体系去指导如何实践药品的技术转移。笔者就从事企业中的技术转移工作实践进行总结，供同行参考。

药品技术转移，从技术规模角度来讲，主要分为以下几种：

第一种，小试规模的技术转移；

第二种，小试确认工艺转生产放大的技术转移；

第三种，场地变更涉及的生产工艺技术转移。

从涉及模块类型和范围讲，药品技术转移包括了分析方法转移、原料药工艺技术转移以及制剂工艺技术转移等内容（图1）。

图 1 药品技术转移范围

注：双方需书面约定各项工作完成时限、验收标准等内容。

一、小试规模的技术转移（以下简称“小试工艺转移”）

这种类型的技术转移主要见于持有人（制剂）或工厂（原料药）前期小试工艺委托第三方开发，小试工艺从第三方实验室转出至持有人或工厂实验室时面临的情形。小试工艺转移主要考虑的是工艺的可靠性以及资料的全面性：工艺的可靠性，主要体现在工艺放大可行性、知识产权情况、安全环保等；资料的全面性，主要是基于两个方面的考虑：其一，需要与未来项目注册申报与核查所衔接；其二，需要满足项目运行的基础节点文件，如立项报告，开题报告，对照品标化报告等文件。

二、小试确认工艺转生产放大的技术转移（以下简称“转产转移”）

由于研发和生产是不同的质量体系，这种情况最为普遍，是每一个品种必经的过程。项目的转产转移，需要基于科学性和逻辑性的原则，完成资料文件和技术实施向生产的同步转移，以满足产品生产前，各部门技术信息（如物料、设备、质量保证等）的接收、文件起草与转化，产前条件具备与确认等。

三、场地变更涉及的生产工艺技术转移（以下简称“场地变更转移”）

品种上市后，基于公司战略性的考虑，可能会涉及品种从一个生产场地变更至另一个生产场地，此时需要把已经生产实施过的工艺从一个场地变更至另外一个场地，这种技术转移至少应兼顾两方面的内容：1）转产转移所需要考虑的内容；2）场地变更需要遵循的合规性的内容。

药物开发，法规先行，吃透指南，让你的工作少走弯路。以下是关于药品技术转移方面的国内外法规情况。

图 2国内外药品技术转移指南出台时间轴

从图2中可以看出，对于药品技术转移方面的法规指南，最早由WHO在第961号技术报告附件7《制药产品生产的技术转移指南》中对技术转移进行了定义，并对技术转移的组织和管理，工艺、包装、清洁转移，分析方法转移，厂房设施和设备，文件，以及确认与验证等方面做了规定，对适用范围进行了强调：技术转移可出现在产品生命周期的各个阶段。

同年年底，美国药典USP35中也对技术转移过程中的分析方法转移规范进行了要求：该文件的适用范围是化学药品分析方法，不包括生物分析和微生物检测方法。这也是关于分析方法转移最早的指南公开文件。

次年，我国SFDA组织专家起草了《新药研发生产技术转移指导原则》( 征求意见稿)，对技术转移的一般原则和方法、转移过程中各方职责、技术转移流程进行了明确，指导研究机构和药品生产企业技术转移过程中的规范和实施。很遗憾，由于各种原因最后该指导原则最后并未能转正实施。

2014年，美国PDA发布第65号技术报告《Technology Transfer》，从范围、过程、风险管理等角度对技术转移进行了解析，强调并举例说明了质量风险管理工具在技术转移过程中的应用。

对于我国来说，2016年前后算是法规的分水岭年份，2015-017年期间，关于技术转移这块的法规并未有进展，直到2018年，ISPE才又进行了这块的法规更新，升级《技术转移的良好操作指南》至第三版：将技术转移分为3种情况，即分析方法的技术转移、原料药的技术转移和制剂的技术转移。并提供了一些必要案例和实用模板，提出其按项目管理的方式进行并分为6个阶段。该版指南还是针对如何达到预定目标，形成一个容易被双方接受的流程，为技术转移成功、有效以及达到控制风险管理和经济效益之间的平衡设计了良好的工业规范。

此后，关于技术转移部分，受到各国的监管部门的加强和重视，对技术转移过程中的各种细节进行进一步的规范。

2020年，随着新版中国药典的落地，在通则9100中对分析方法转移进行了规范，这也是我国首个关于技术转移的正式指南文件。该指南对分析方法转移的定义、类型、转移要素、转移方案、转移报告等进行了全面规范和要求。

紧接着，WHO分别于同年年底和次年（2021年）对《制药产品生产的技术转移指南》修订稿进行了两轮意见的征集，本次修订稿强调了技术转移不管发生在哪个阶段，如开发、临床研究或全面商业化和商业批量生产过程等，都应受到监管以实现“受控状态”和数据管理，强调严格程度应与相应的产品生命周期阶段相称，以及知识转移的重要性。该指南主要适用于临床研究用药品和已上市产品。

同年，CFDI 正式发布了《药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)》(试行)，首次将技术转移列入药品注册核查的要点内容，指出接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术，生产出符合注册要求的药品。

2023年，CFDI发布的《药品共线生产质量管理指南》正式稿的第四章单独强调了“技术转移阶段对共线生产的技术考量”。

2023年5月，随着GMP指南（2023版）在所有医药人的期待中面世，在《质量管理体系》的3.4.1部分对技术转移结合当前的执行现状及各国法规基础，对技术专利进行了全面阐述，并给出了落地实施建议。

对于上述侧重概念性的指南，每个企业的落地实施又有千差万别，下边笔者就工作过程中涉及到的技术转移实践进行介绍。基于篇幅的考虑，本文仅对“原料药小试工艺转移”进行系统阐述，“转产转移”以及“场地变更转移”在后续系列文章中另行阐述。

1、技术文件准备和传递

1.1 工艺方面：糖心vlog在线观看

1）合成工艺路线的考察和确认（含专利评估）；

2）起始原料的选择与质量确认（含起始原料及关键物料供应商信息）；

3）工艺参数的控制空间研究（含挑战实验）；

4）质量标准限度制定依据研究（含加标实验）；

5）工艺成本核算分析表；

6）杂质档案的梳理以及对照品的提供（含基因毒性杂质、亚硝胺杂质、元素杂质评估）；

7）晶型以及粒径的研究；

8）关键工艺参数的确认；

9）安全环保角度的评估；

10）工艺在接收方场地放大设备匹配性角度的评估。

1.2 质量控制方面：

1）成品各国药典质量标准对比；

2）分析方法的开发及优化过程阐述及分析方法预验证；

3）分析方法的多模型确认；

4）工艺确认样品的提供；

5）起始原料、中间体、成品的预稳定性及包材筛选研究。

1.3 转出方负责提供必需要的书面文件资料，详见表1。

表1 技术转移文件类型及文件转移清单

1.4 项目转移

转移项目过程中原料药部、质量研究部等分别需获取的相关信息分别为：

其中，合成部负责接收常规文件的1）3）4）5）6）及3.2.S.2，3.2.S.3，3.2.S.6等相关文件，其它部分及对照品样品提供由分析部接收。

2、工艺交接形式

技术转移过程中，主要包括三个阶段：转移前讨论，工艺交接，以及交接后的维护。

第一阶段，转移前讨论。为进一步降低工艺交接的合规性风险以及工艺放大可行性，转移前讨论，包含了两阶段的讨论内容，第一次是发生在路线确定的时候，转出方和接收方需要完成专利评估、起始原料的选择、物料成本的评估、基毒及亚硝胺杂质的初步评估；第二次，发生在工艺确认的各过程中：转出方每完成一步，对已完成的工艺与接收方进行讨论和静态交接，完成分步实施；进一步，转出方小试结束后，转出方按照本技术转移管理规程的相关文件要求，对技术包、样品对照品等进行转出。

第二阶段，工艺交接。根据评估结果，对转出方工艺通过静态交接或者动态交接的形式，对小试确认工艺进行交接到接收方，详见2.1及2.2。

第三阶段，交接后的维护。该阶段包括两部分的内容，一部分是放大实施过程中的工艺维护，另一部分是发补过程中的资料完整性的维护。

2.1 静态交接

即书面交接，转出方根据项目风险转移项目文件和物料（对照品等），工艺和检测实施过程中，通过即时通讯或者邮件等方式对技术细节问题进行沟通。适用于工艺耐用性强，包含容易实施的合成工艺工序的项目的工艺项目。

2.2 动态交接。

即现场交接，转出方和接收方约定工艺交接的时间、地点、交接人员后，做好交接前的准备工作后，进行现场交接，并强调工艺实施的关键点。同时，工艺放大前，对工艺实施和检测内容存疑的部分，通过即时通讯或者邮件等方式对技术细节问题进行沟通。适用于工艺耐用性差，项目推动较急或工艺窗狭窄的项目。

2.3 交接后维护

工艺放大实施过程中，为顺利推进工艺放大过程中维护工作，遇重大异常（质量及收率风险），转出方到接收方现场协助解决；项目完成注册申报后，遇工艺开发过程中的相关发补工作，需要转出方完成进一步的补充研究。

3、风险评估

接收方项目组应按照表1 技术转移文件类型及文件转移清单，对项目转出方的文件进行仔细认真研读，从以下几个角度进行重点关注，做好风险评估：

3.1 工艺实施的风险评估

1）工艺耐用性的考虑。工艺需要考虑生产可操作性和工艺稳定性，工艺参数范围需包括设计空间（允许的最大参数范围）和最优范围；

2）起始原料、质量标准等设置合理性、与工艺匹配性的评估：起始原料应在杂质工艺清除能力的基础上，充分考虑供应商的质量保证及持续供货问题，不宜将限度定的过严；中间体至成品中存在0.15%以上的杂质（尤其是异构体杂质和持续存在杂质等），应考虑清除其质量标准限度制定的合理性，必要时辅以加标实验证明；

3）车间设备、性能匹配性确认：首先需要根据确认的工艺，考虑在未来生产中可能先后用到的设备，对工艺在设备中的放大流转进行串联模拟评估，设备的生产能力、材质、运行参数应尽可能满足工艺需求。考虑到溶剂的MSDS情况，设备同时还能够提供防腐、安全、环保等方面的保障。

①材质与工艺介质之间适应关系：充分对溶剂在工艺和性能上的特征考虑，通过各单元所呈现出的反应，对传热要求，以及腐蚀实验结果进行确认，依据物料具体特性和在强酸碱上的特点，对相应的设备器材进行选择，以PP 耐腐蚀设备、搪瓷设备、不锈钢设备为主。

②输送、热传导工艺注意要点：需明确各操作单元如投料单元、出料单元的具体输送方法与工艺之间的适用性，依据不同工艺单元自身需求，对热传导予以设置，对相应的设备与适宜的制冷剂加热剂类型选择，如可经内置蛇管或排管来对传热面进行调整，也可对反应条件进行调节，通过对搅拌温度、反应条件调整，来达到将上述需求满足的目标。

③反应系数：依据放大系数和生产设备特征，对各单元型号以及容量进行确定，结合物料所表现出来的反应特点，以及具体的性质，适宜选择搅拌器。

④时空效应：热量及物质的传递，以及化学反应在速率上的变化，均存在程度不等的差别，此类差别的积累，即可按时空效应定义。另外受空间变化影响，在传递速率上也存在明显差异，反应时间也有一定不同，在空间和时间所产生的双重作用下，造成放大环节有多种问题出现，故需对工艺参数进行合理的调整。

3.2 EHS风险评估

1）OEB等级的评估，评估共线风险：API，溶试剂，辅料，中间体，需要考虑的其它化合物，如杂质、副产物、降解杂质；

2）三废污染的评估；

3）RC1量热反应评估。

其中，2~3）详见表1中RC1数据报告和三废处理建议。

3.3 分析检测方法风险评估

1）系统适用性评估，杂质检出能力的确认（含分析方法的多模型确认）；

2）质量标准与工艺匹配性的确认。

3.4 法规符合性评估

1）ICH Q11：起始原料的选择是否科学合理；

2）ICH Q6A：质量标准设置合理性的评估；

3）2021年03月08日，CDE发布的《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》的通告（2021年第21号）：起始原料的选择与质量控制是否科学合理，生产工艺的开发过程是否逻辑严密，工艺过程控制中的关键工艺步骤及其关键工艺工艺参数和中间体控制是否严谨全面等等。

4）ICH Q2：分析方法预验证报告的全面性和合规性；

5）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则。

项目组可通过多种形式（如NAS系统、腾讯文档等）对发现问题进行在线汇总，由研发负责人和项目转出方的负责人进行统一书面对接确认。

4、项目转移启动会

4.1 组建项目转移小组

4.1.1 由转出方和接收方共同组建项目技术转移项目组，建立项目组通讯录（应至少包括姓名，项目角色，电话以及邮箱等，见下表），项目负责人应由接收方担任。交接负责人为接收方原料药部，转移小组的人员构成还应包括但不限于下列方面：

£ SU合成部，SU分析部，SU项目管理部（转出方）等

£ RU合成部，RU分析部，RU-DQA（接收方）等

表1 技术转移项目组成员一览信息表

4.2 建立项目计划和进度表

转移过程中首先由项目负责人建立进度表和各项转移任务的职责（明确责任人和完成时限）；协调并跟踪项目的进程。

表2 项目进度计划跟踪表

表3 技术转移项目组职能分工表

4.3 关于接收方工艺交接过程中沟通管理的的要求：

技术细节内容的沟通由接收方的项目负责人直接对接转出方的项目负责人，无需通过其上级领导。部门负责人负责形式审查以及核心技术、层面性内容的沟通。