文 | 远山竹叶

编辑 | 远山竹叶

随着3D打印技术的研究和发展，许多新型3D打印技术相继出现。

相对于传统的“减材制造”制造技术，3D打印是一种“增材制造”技术，它可以利用计算机辅助设计软件构建模型，切片并传输至打印机，构建3D产品利用分层制造的原理逐层制造。

由于每种 3D 打印技术使用不同的材料、沉积技术、分层制造机制和最终产品特性，美国材料与试验学会根据其技术原理将 3D 打印技术分为七类，即材料挤出、粘合剂喷射、粉末床熔合、大桶光聚合、材料喷射、定向能量沉积和片材层压。

三维打印技术广泛应用于汽车、建筑、航空航天、医疗等诸多领域。

在制药领域，对 3D 打印技术的研究目前正经历着全球热潮。

与传统制备技术相比，3D打印在药物内部复杂3D结构的设计、药物剂量和组合的调整、快速制造和原型制作等方面具有灵活性。

更能够精确控制药物释放以满足广泛的临床需求，个性化药物的高度灵活性和创造性。

制剂开发时间的显著减少，推动了药物制造技术的突破，并改变了设计、制造和使用药物的方式。

三维打印技术已被用于制造多种医药产品，例如速释片、控释片、分散膜、微针、植入物和透皮贴剂。

制药中使用的主要的 3D 打印技术有材料挤出中的 BJ-3DP、FDM、SSE 和 MED，以及 SLA。

就在表格1描述了这些技术在药物制备每个阶段的特点，并评估了每种技术的优缺点。

表格1

旨在对几种常用的具有代表性的3D打印技术进行多维度分析，介绍其在制药领域的应用现状和制造原理。

3D打印技术在医学方面的好处体现在方方面面，比如在特殊人群的医疗、控制药量方面、快速整个生产方面等等，有利于社会的发展。

在特殊人群的个性化医疗方面。

老年人、儿童等特殊人群的用药健康安全问题一直备受关注，儿童正处于生长发育期，对药物有特殊的反应性和敏感性。

老年人吸收代谢能力下降，多种疾病并存、联合用药十分常见。

而目前药物剂量标准化，针对特殊人群的专用药少，儿童用药多采用人工破片给药，不仅不准确，还可能破坏制剂的特殊结构，引起不良反应。

三维打印技术具有高度的灵活性，可以通过调整尺寸、形状或填充率等模型参数来打印靶向药物。

对于儿科患者，3D打印技术可用于生产适合儿童的小剂量个性化药物，也可用于改善药物的外观和口感，增加儿科患者的依从性。

对于吞咽困难的老年患者，3D打印技术可以制备出疏松多孔的制剂，从而帮助他们服药。

对于同时服用多种药物的患者，可将不同的药物分开并合为一片，避免错误或漏服，增加用药的安全性和有效性。

此外，还可以印刷特殊形状的制剂或在制剂表面印刷特殊符号，为视力障碍患者提供便利。

3D打印技术在个性化给药方面的优势为人们实现个性化医疗提供了技术支持，一些3D打印药物公司正朝着个性化医疗的目标迈进，如英国的FabRx，为枫树患儿制备个性化药物糖尿病，并已将 SSE 打印机放置在西班牙一家医院的药房中，并对该主题进行了临床试验。

在精确控制药物释放方面。

作为应用最广泛的固体口服剂型，片剂占所有剂型产量的70%。

传统制造工艺能够以较低的成本生产片剂，但在制剂开发方面缺乏创造性，开发周期长，无法按需制造个性化制剂。

与传统片剂相比，控释制剂可以精确控制药物释放，避免副作用并提高疗效。

然而，传统的生产工艺由于其局限性，对控释制剂的开发和生产提出了更大的挑战。

三维打印技术具有高度的灵活性，非常适合通过不同药物的组合、复杂模型的设计和打印参数的调整来开发和制造复杂的制剂。

例如，Triastek的3D打印产品T19，它是一种针对类风湿性关节炎昼夜节律设计的控释制剂，患者在睡前服用，早晨血药浓度达到峰值最严重的疼痛、关节僵硬和功能障碍症状，并维持白天血药浓度以获得最佳治疗效果，为患者提供更好的药物选择。

在快速整合生产方面。

在药品规模化生产中，普通药企为满足全球对传统药物的需求，通常具有很高的产能，生产设备通常较大，设备种类相对单一，缺乏必要的生产灵活快速完成清洗和更换药品生产品种。

而3D打印技术则可以集快速制造于一体，设备紧凑，生产步骤少，生产过程自动化、数字化，生产药品的品种变化容易。

例如，SSE技术允许直接更换装有不同药物品种的一次性注射器，以满足多产品生产设备的需要。

糖心vlog

此外，在药物研发阶段，3D打印技术以其较低的小批量生产成本和一体化制造工艺，非常适合需要定制化和频繁设计修改的小规模药物生产，可以在时间和有限的资源上发挥重要作用。

这对药物研发具有非常重要的意义，默克公司利用3D打印技术加速临床试验，并通过数据预测在临床I-III期，制剂开发时间将减少60%，制备药物所需的API将减少减少了 50%。

BJ-3DP 是用于药物生产的主要 3D 打印技术，印刷原理如图1A。

图1 ( A )BJ-3DP技术的打印原理示意图；( B ) 液滴从喷嘴喷出后的飞行状态示意图；( C )液滴冲击粉末床示意图

首先，滚筒在平台上铺上一层薄薄的粉末，液滴通过可拆卸的打印头喷出，选择性地将粉末结合在一起。

然后平台下降，滚筒铺上新的粉层，打印头继续添加墨滴，利用逐层打印的原理，如此循环直至完成。

最后，去除制剂、粘附的粉末，进行处理。

印刷油墨可以只含有粘合剂，而粉床含有原料药和其他赋形剂。

API也可以作为溶液或纳米颗粒悬浮液喷洒到粉末床中。

可用于BJ-3DP技术的原料药不仅是水溶性好的原料药，对于不溶性原料药，也可以通过预处理的方式提高原料药的溶解性，但相关研究较少。

例如，以疏水性原料药克霉唑为模型药物，将亲水性辅料PVP和乳糖按一定比例配制混悬液，喷雾干燥，提高了克霉唑的润湿性和印刷适性。

BJ-3DP技术的机理复杂，该技术的打印过程大致分为三个步骤：液滴形成，液滴选择性结合粉末，干燥或固化成品。

液滴形成是一个复杂的过程，涉及细丝的形成和伸长，细丝的颈缩、断裂和回弹，以及初级和卫星液滴的形成和融合，如图所示图1B。

影响印刷油墨性能的重要物理参数包括粘度、密度和表面张力，它们影响液滴形成机制和液滴体积和速度。

Reis和Derby使用计算流体动力学对液滴形成的自由表面流动特性进行建模，基于 Fromm 对无量纲 Z 值范围的预测，该值表示油墨的可印刷性，用于形成稳定的印刷油墨液滴，并结合平行实验探讨了流体特性对液滴喷射的影响，以确定 Z 值应在 1 到 10 之间。

由乙醇、水和乙二醇组成的墨水的喷射效果，检查了液滴喷射的动态过程，从而重新定义了 Z 值范围从 4 到 14。

为了获得最佳的液滴喷射质量，由打印头最好是单分散液滴的形式，即每个脉冲周期只产生一个液滴。

当液滴撞击光滑、无孔的表面时，液滴扩散主要取决于液滴体积和平衡接触角。

然而，液滴撞击粉末床的影响要复杂得多，如图1C。

初始冲击阶段受运动学行为控制，主要受惯性力影响，其次是液滴扩散、反冲和冲击驱动的振荡，后期毛细管力主导并控制扩散过程糖心vlog入口。

液滴撞击粉末床的影响已经得到研究，研究人员正在不断研究喷出液滴的无量纲数与液滴撞击粉末床的影响之间的关系。

最后，干燥或固化过程也会影响最终产品的质量。

在大多数情况下，干燥是通过溶剂的蒸发进行的，因此蒸发速率是选择溶剂的一个重要参数。

例如，使用聚合物-API-溶剂系统作为印刷油墨，在液滴干燥后制备无定形固体分散体，提供了一种从不溶性API制备低剂量药物的有效方法。

此外，粘合剂浓度、喷嘴直径、液滴间距、打印速度以及液滴产生的频率和速度都是打印过程中应考虑的因素。

3D打印作为医药行业的一项新兴技术，具有诸多优势，3D打印药物行业正朝着现代个性化医疗迈进，这与先驱企业的努力和政府机构的积极支持有直接关系。

全球首个3D打印制剂Spritam ®于2013年获得FDA的IND批准。

随后，为鼓励和促进制药行业新技术产品的成功审批，FDA于2014年成立了ETT，ETT的参与直接保证了Spritam®的成功获批。

就在2017 年的 1 月，FDA 发表了认为 3D 打印是面向未来的新兴技术的文章。

而在同年7月，FDA指出3D打印技术和连续制造是重要的战略方向。

过了几年后，中国CDE也发表评论，表达了对3D打印药物产业的认可和关注，期待3D打印加速个性化、智能化给药时代的到来。

而且

美国国家科学院、工程院和医学院应药物评价与研究中心的要求，制作了一份关于药物制造创新的报告，该报告得出的结论是：与传统技术相比，3D 打印技术是一种全新的制造方法药物生产方法并将取代它们。

迄今为止，还没有监管机构出台针对3D打印制剂的指导方针，迫切需要为其制定监管标准。

相信随着技术的不断发展和研究人员的不断探索，3D打印技术可以在制药领域建立起一套从理论到实践，从生产到监管的科学标准。

制药行业常用的几种3D打印技术的每种技术的原理和特点，每种技术适用的剂型，以及发展趋势。

报道3D打印药物代表企业或机构的商业化方向、发展历程和取得的突破性成果，推动药物研发模式创新。

作为一项新兴技术，3D打印制剂的注册备案路径具有独特性，而知识产权、药品法规等政策法规仍在不断创新。

总体而言，本次审查旨在反映当前的发展状况、行业特点、以及3D打印药物的总体发展趋势。

相信在不断努力下，3D打印药物产业的未来大有可为，必将推动药物制备技术向智能化、个性化方向发展。